간만에 주말에 할일이 없어 차트 좀 만들어 봤습니다. 우선 고령층이 일반적으로 호흡기 감염증에 상대적으로 얼마나 취약한지 알아보기 위해 미국 계절독감 관련 차트부터 갑니다. 아래는 2018-2019 시즌 인플루엔자 관련 질병의 진행단계별(유증상/병의원방문/입원/사망) 인원수 예상치(CDC)를 토대로 만든 연령계층별 구성비 차트입니다(CDC 예상치는 아래 링크의 인플루엔자 관련 입원환자 샘플링 데이터를 기반으로 나머지 요소-유증상/병의원방문/사망-들을 계산하는 방식으로 만들어집니다).
보시다시피 65세 이상 집단은 실제 인구비(16.21%, 2019년 예상치) 대비 애초에 감염 자체가 드문 편에 속합니다만(8.65%), 병의원 방문은 감염량 대비 잦은 편이고(10.42%), 입원환자(56.95%)나 사망자(74.82%)에서는 압도적인 비중을 차지합니다. 역으로 18세 미만 집단은 인구비(22.42%, 2019년 예상치) 대비 유증상감염 자체는 42% 가량 빈번하게 일어나고(31.80%), 병의원 방문도 73% 가량 잦지만(38.85%), 입원을 필요로 할 정도로 상태가 나빠지는 경우는 드물고(9.44%), 사망하는 경우는 극히 이례적입니다(1.39%).
18-19 시즌 예상치만 그런 것이 아니라 지난 10년여간 계속 그래왔습니다(해마다 유행하는 strain 비율이 다름에도 불구하고).
차트에서 symptomatic illnesses를 유증상감염이라는 이상한 용어로 바꿔서 적어놓은 이유는, 실제로 무증상감염이 많이 존재하기 때문입니다. 인플루엔자의 무증상 비율 예상치는 연구에 따라 0%에서 100%까지 출렁거려서 딱히 몇%라고 말하기는 어렵습니다만, 적당해 보이는 것 하나만 소개하겠습니다.
요약하면 랜덤으로 자원자들을 받아서 유행시즌 시작 전에 혈액검사를 하고, 이 후 매주 온라인 또는 전화로 증상을 보고받았는데, 유행시즌 이후 재차 실시한 혈액검사와 항체비교를 통해 찾아낸 감염자 중 23% (95% CI 13–34)만 증상을 보고했다는 내용입니다. 즉 최대 77%의 감염자가 자각증상이 없었습니다(이 외에도 비교적 컨트롤이 잘 되어 보이는 연구들의 H1N1pdm09, H3N2 무증상자 비율 예상치는 주로 65-85% 근방이 많습니다). 바꿔 말하면 위 차트들의 4개 기둥 왼쪽으로 기둥 하나가 더 있고, 그게 '감염자'입니다.
국가 레벨에서 본다면, 확진자수는 어지간해서는 감염자수와 동일하지 않고, 감염자수는 확진자수보다 적어도 약간, 보통은 상당히~훨씬 클 겁니다. 위와 같은 무증상자(통상적으로 약한 호흡기 감염증일수록 비율이 높아지는)도 그런 차이를 만들어내는 원인 중 하나입니다. 증상자 전원이 예외 없이 즉시 테스트를 받는 이상한 국가를 가정하더라도, 당사자 본인조차 감염사실을 의심하지도 않는 무증상자를 발견할 방법은 전수조사, 샘플링 조사+운, 트레이싱 밖에 없는데, 전수조사는 실현이 불가능하고 나머지 두가지로는 전원검출이 불가능하니까요. 참고로 신종 코로나의 경우, 3월 6일 일본 발표 기준으로 크루즈(다이아몬드 프린세스) 확진자 696명 중 410명이 무증상자(58.9%)였습니다(일본 본토에서도 367명 중 41명이 무증상이라고 합니다).
검사의 신뢰도 문제도 있습니다. 아래 연구에 따르면 167명의 환자 중 155명은 흉부 CT와 PCR 모두 양성으로 결과가 같았으나, 흉부 CT 양성에 PCR 음성으로 결과가 갈렸던 5건은 추후 모두 PCR의 위음성으로 밝혀졌고, 흉부 CT 양성에 PCR 음성으로 갈렸던 7건 중 1건은 추후 CT의 위음성으로 밝혀졌다고 합니다. 검사 자체는 완벽하게 정확하다고 가정하더라도, 검사의 베이스가 되는 상하기도 검체 채취 과정에서 완벽함을 기대하는 것은 현실적으로 어렵기 때문에 약간의 위음성 확률은 존재할 수밖에 없다고 생각합니다.
국가간 데이터를 비교할 때에는 더욱 큰 문제가 있습니다. 국가별 감시역량이나 감시기준, 방법 등이 다른 것은 물론이고, 심지어 케이스를 정의하는 기준이나 검사를 실시하는 기준마저 차이가 있는데, 이런 차이들이 국가별 확진자수:감염자수 비율을 큰 폭으로 다르게 만들기 때문입니다.
위 Nature 기사에 따르면, 중국에서 단순히 PCR 테스트에서 Ct 값이 기준치 이상으로 나왔을 뿐(=양성) 별다른 증상이 없는 사람은 '확진'자가 아닙니다. 양성자는 그냥 집에서 14일 격리조치하고, 만약 도중에 증상이 발현되면 그때부터 '확진'자로 포함된다고 합니다. 중국의 사례정의 상 진단기준에서도 비슷한 내용을 확인할 수 있습니다. 중국의 7차 기준에 따르면 확진 케이스는 '의심 케이스'(=밀접접촉/여행이력 등과 유증상, 또는 복수의 증상) [중에서] RT-PCR이나 항체검사 등을 통해 감염이 확인된 케이스를 의미합니다. 즉 중국에서는 증상이 없는 단순 양성자는 확진자에 포함되지 않기 때문에, 증상이야 어떻든 간에 테스트에서 기준치 이상이 검출되기만 하면 확진으로 분류하는 국가와는 '확진'의 의미에 있어 차이가 있습니다.
(의심 케이스에 포섭되기 위해 필요한) 증상도 생각해 보면 기준이 천차만별입니다. 똑같이 열(五.(一)2.(1) 관련)이 난다고 하더라도 구강체온 40.6도의 심각한 열도 있고, 당사자도 측정 전에는 잘 모르는 37.6도짜리도 있죠. 체온이야 체온계로 측정할 수 있지만, 체온은 원래 자주 오락가락 한다는 문제가 있습니다. 수리기사가 집에 도착하면 갑자기 고장났던 물건이 고쳐져 있는 마법을 다들 경험해보셨을 겁니다. 기침은 누가 24시간 감시하면서 카운트하는게 아니니까 기본적으론 본인 진술인데, 최근 3일 동안 7번 기침해놓고 기침이 좀 많다는 사람도 있고, 하루에 70번 해도 그게 일상이라 기억조차 못하는 사람도 있습니다. 기침/목아픔처럼 당사자의 주관적 진술에 의존할 필요도 없고 체온처럼 심하게 오락가락 하지도 않는 흉부 X선(五.(一)2.(2) 관련) 혹은 CT 결과라 하더라도 기준이 다양한건 마찬가지입니다. 의사도 폐렴의 존부를 놓고 의견이 갈릴만한게 있는가 하면, 난생처음 보는 사람조차도 좀 이상하다고 느낄만한(예컨대 severe ARDS 환자의) 사진도 있으니까요.
중국의 기준은 뭘까요? 추측을 해보자면 폐렴 중에서 '입원을 요하는 폐렴'과 비교적 가까운 위치에 있는 것 같습니다. 우선 중국에서 2월 11일까지 확진된 케이스 44,672건을 가지고 연령분포 차트를 만들어 보면 이렇게 생겼습니다.
좌측의 중국 케이스 연령분포를 보면, 50+세 이상을 기준으로 했을 때에는 독감 차트의 병의원 방문과 입원 중간 어딘가쯤에 해당합니다. (기준 연령이 달라서 정확한 비교는 어렵습니다만) 65+세 이상을 기준으로 해도 병의원방문과 입원 사이에 해당한다는 것은 매한가지입니다. 중국 20+세 케이스 구성비의 경우 그보다 더 심해서 입원과 사망 사이에 위치합니다. 독감 차트 위에다 중국 50+세 이상 케이스와 20+세 이상 케이스의 위치를 대강 표현하자면 다음과 같습니다.
확진의 선결과제인 '의심환자'에 포섭되기 위해 필요한 '증상' 기준이 단순 병의원 방문급과 비슷하다면, (테스트 스케줄이 잔뜩 밀려서 중증 환자 위주로 테스트한 것이 아닌 이상) 이런 결과가 나오기 어렵다고 생각합니다. 연령별 감염확률(또는 연령별 무증상자 비율 혹은 극미증상자 비율)이 독감 등과 얼추 비슷하다고 가정한다면, 확진 케이스 연령비율 자체는 어느 정도 인구분포를 따라가야 하니까요.
중국과 한국의 확진자 연령분포를 전체인구 연령분포와 비교해봐도 그렇습니다. 중국의 경우 60대, 70대, 80대 이상 확진자 그룹은 모두 실제인구구성 대비 거의 2배에 달하는 비율을 보이고 있고(또한 확진자 중위연령도 51세로 중국 중위연령 대비 10세 이상 높습니다), 20세 미만은 극단적으로 과소반영 되고 있습니다. 반면 한국은 20대 확진자수에서 임의로 1,500명을 빼봐도(신천지 관련인듯 하여 임의숫자를 빼봤습니다), 50-60대에서만 소폭 우위를 보일뿐 70대나 80대 이상에서는 큰 차이가 없고, 저연령층의 과소반영 정도 역시 훨씬 제한적입니다 (또한 확진자 중위연령이나 평균연령 역시 한국 중위/평균연령과 비슷합니다).
이러한 차이는 한국과 중국의 원시 CFR(날짜별 사망자수/전체케이스수) 및 중증 이상자 비율(진행중인 케이스 대비)의 변화추이를 비교해 봐도 잘 드러납니다. 아래 그래프를 보면 3월 8일 기준 한국의 평균 케이스 성숙도는 얼추 중국 2월 초중순의 평균 성숙도와 비견할만한 정도라는 것을 알 수 있는데(중국의 초창기 확진케이스의 경우 첫 증상 발생일과 확진 사이의 평균기간은 약 7일인데, 확진 딜레이를 여기서 대폭 단축하기 어렵다는 점을 고려해봐도 그렇습니다),
CFR은 아래 차트에서 보시다시피 중국의 2월 초중순 대비 3-5배 가량 차이가 있고, 중증 이상자 비율은 거진 20여배의 차이를 유지하고 있습니다. 양국의 중증/위중 분류 기준이 다르긴 하나, 위중을 기준으로 하자면 대폭의 차이는 없습니다(둘 다 거의 ARDS를 의미합니다). 다만 중국의 중증 기준은 산소포화도 93% 미만(六.(三) 관련) 등 기준수치가 다소 느슨한 면이 없지는 않습니다(그래서인지 중국은 중증:위중 비율이 3:1에서 4:1 사이를 유지하고 있는데, 한국은 1:1 언저리입니다). 이 점을 감안해도 한국과 중국의 중증 이상 비율에는 5-10배 가량의 차이가 남습니다(위중 이상 비율도 마찬가지).
연령별로 나눠서 CFR을 비교해봐도 결과는 같습니다. 아래는 중국(기준일 2월 11일)과 한국(기준일 3월 7일), 다이아몬드 프린세스 크루즈(3월 7일 기준, (6+1)/696 사망자/확진케이스 중 연령미상 사망자 1명 및 확진자 77명 각 분자/분모에서 제외)의 연령별 CFR을 비교한 차트입니다.
중국의 확진건수는 위 차트의 기준시점 대비 약 80% 늘었고(44,672건에서 8만건대로), 사망자수는 약 3배로 늘었으니(1,023명에서 3천명대로), 현시점을 기준으로 하면 차트에 기재된 수치보다 약 60% 가량 높다고 보아야 합니다. 그간 사망자 및 확진자가 기존 연령비 대로 발생했다면 80대 이상 연령그룹의 현시점 사망률은 20%를 상회하고, 60대 이상 그룹에서도 근 10%에 육박하며, 50대는 2%대, 그 이하 연령은 1% 미만입니다(주로 0.3-0.4%). 이는 전수조사 및 추적이 가능한 크루즈의 60대 이상 사망률(연령미상 제외시 6/465)의 8배에 달하는 수치입니다.
계절독감과 비교를 하자면, 고연령층(50+)을 기준으로 했을 땐 케이스 기준(분모)을 '입원'으로 한 계절독감의 CFR과 비슷하거나 조금 낮은 수준, 중저연령층을 기준으로 하면 케이스 기준을 '병의원방문'으로 한 계절독감보다 20-50배 가량 높은 수준입니다.
중국의 현시점 기준 연령대별 CFR 추정치(앞서 언급한 것처럼 연령그룹별 사망발생분포가 2월 11일까지와 동일하다는 가정하에 산출한)와 얼추 비슷한 연령대별 CFR를 보이는 것은 폐렴 입원환자입니다. 호주의 45세 이상 폐렴 입원환자를 대상으로 한 아래 연구에서 45-64 연령대 CFR을 50-59에, 65-74 연령대 CFR을 60-69에, 75-84 연령대를 70-79에, 85+를 80+에 넣어보면 다음과 같은 차트가 나옵니다.
중국 추정치는 고연령층을 기준으로 비교했을 때에는 호주 폐렴입원자 전체집단의 CFR보다는 좀 높고, 고위험 흡연자 집단의 CFR과 대강 비슷한데, 50대 근처쪽에 오면 어느 쪽과 비교해도 많이 낮습니다. 이런 점을 고려했을 때 중국의 사례판정 기준(내지는 현실적으로 사례에 포섭된 사람의 평균적인 위치)은 '입원을 요하는 폐렴'보다는 다소 약한듯 하고, 그럼에도 초고령층의 사망률이 입원을 요하는 폐렴보다 더 높게 나타난 것에는 어느 정도 병원 과부하의 영향이 있지 않았나 싶습니다. 초창기 Wuhan의 경우 독감 시즌에 겹친데다, 한동안 별다른 대처를 하지 않은 관계로 고속으로 확산되다보니 병원 과부하가 상당했었던 것으로 알고 있는데, 인공호흡기나 ECMO의 수량이 부족한 상황에 처하면 그때부터는 ARDS 환자의 사망률이 급증하니까요. 다만 입원급에서 아주 멀리 떨어져 있는 것 같지는 않습니다. 반면 한국의 기준은 '병의원방문급'과 비슷한 듯 합니다.
그리고 이건 어디까지나 중국을 한 덩어리로 보았을 때의 이야기인데, 사실 중국 사례의 84% 가량을 차지하는 湖北省와 그 외 중국의 데이터 차이가 매우 크기 때문에(湖北省 제외 중국은 CFR 등이 한국과 얼추 대동소이 합니다), 보다 정확하게 말하자면 湖北省에서는 사례라는 것이 주로 입원급 폐렴에 가까운 것을 이야기하는 것이고, 나머지 중국 지역에서는 한국과 큰 차이가 없다고 하는 것이 맞겠습니다. 실제로 중국이 사용하는 용어도 신형관상병독[폐렴](新型冠状病毒肺炎)입니다(반대로 [CO]rona[VI]rus [D]isease-19라는 단어에는 pneumonia가 명시되어 있지 않습니다). 湖北省와 다른 중국 지역과의 CFR 차이를 바탕으로 추측하자면, 전체 유증상자 중 15-20% 가량에서만 대략 湖北省 사례 수준의 폐렴이 발생하는 것 같습니다(즉 좁은 케이스 기준으로 인하여 CFR이 5.0-6.6배 높은 것처럼 보일 수 있습니다).
이제 확진 케이스가 100개 이상인 국가를 추려, 국가별 CFR을 차트로 만들어 봤습니다. 바 위에 적힌 숫자는 확진건수입니다.
크루즈의 경우 거의 모든 감염자를 찾아낼 수 있었던 환경이기에 가장 신뢰성이 높은 데이터이지만(호주인을 빼면 전체 CFR 0.86%), 연령이 알려진 확진자 619명 중 75%인 465명이 60대 이상이고(60대 이상 CFR 1.29%), 중위연령은 70세에 가깝기 때문에 다른 곳과 비교하려면 반드시 연령보정을 해야 합니다. 중국 2월 11일 데이터에 나타난 60대 이상 그룹의 CFR과 전연령 CFR 간의 배율(2.6026배)을 적용한다면 0.495%이고, 중국 데이터가 비교적 중증쪽에 쏠려있다는 점을 감안하여 미국 계절 독감 65세 이상 CFR 예상치와 전연령 CFR 예상치 간의 배율(8-10배)을 적용한다면 0.129-0.161%가 됩니다.
위 수치는 '유증상자 전원'을 넘어서서 무증상자까지 다수 포함한 집단을 '케이스'로 하는 값이고, 국가 레벨에서는 아무리 테스트를 하더라도 현실적으로 저런 수준의 탐지율에 도달할 수 없으므로, 가장 낮은 값이 되어야 정상입니다. 즉 이보다 낮은 사망률을 보이는 독일, 스웨덴, 노르웨이, 벨기에(그리고 경계선상에 위치한 스위스)의 경우, 다음 중 하나에 속할 개연성이 높다고 볼 수 있겠습니다(포스팅 후에야 싱가폴과 영국이 누락된 것을 발견해서 차트를 교체했습니다).
1. 소규모 샘플 이레귤러 - 사망자 기대값이 1명에 불과할 정도로 샘플수가 적은 경우(~수백명), 사망위기자(주로 ARDS 환자)가 2-3명에 불과하다는 이야기인데(ARDS 사망확률이 대략 30-50%이므로), 이 정도면 0%를 달성할 확률도 충분히 있습니다. 이 외에도 전파는 주로 밀접관련(지역적/인적 등)이 있는 사람들 사이에서 이뤄지므로, 치명률이 낮은 집단(가령 젊은층)에서 집중적으로 전파가 발생했는데 그런 케이스를 주로 찾아낸 경우 등을 생각해볼 수 있겠습니다.
2. 낮은 케이스 성숙도로 인하여 앞으로 실현될 사망이 단순히 아직까지 나타나지 않았을 뿐인 경우 - 첫 증상부터 ARDS 발병까지는 평균 10일 정도 소요되고, 발병 후 대부분의 결과가 발생하려면 4주 정도 시간이 필요하므로, 비교적 짧은 케이스 위주로 가지고 있는 국가에서는 단순히 실현만 되지 않았을 가능성이 높습니다.
3. 그 외 낮은 확률의 경우의 수 - ①치명률이 현저히 낮은 변종이 발생하여 유행, (주로 후진국 용으로) ②사망자에 대한 탐지가 제대로 이뤄지지 않음, ③탐지는 했지만 짬처리 등
수천건의 케이스를 가지고 있음에도 여전히 높은 치명률을 보이고 있는 국가로는 이란, 이탈리아, 중국이 있는데, 중국은 앞서 살펴본 바와 같고, 이탈리아의 경우 여러가지 요소가 복합적으로 영향을 미쳤을 수 있다고 생각합니다(가령 감염자 탐지역량 부족, 이제 막 본격적으로 탐지에 들어가서 현재 따라잡고 있는 중, 고령자 등 위험군이 많은 지역 위주로 확산, 중국보다 중위연령이 7-8세 높은 인구특성, 좁은 탐지/진단/확진 기준 등). 이란은 잘 모르겠고, 미국은 참 미국 답다는 생각이 드네요.
수정 - 일부부연, 링크수정, 차트교체 등
